前回のシャークネードから5年後。ハイテク企業のアストロX社は天候安定システムを開発。
これにより竜巻の発生を未然に防ぐことができるようになり、世界は平穏な日々を取り戻していた。
一方、前回のシャークネードとの戦いで妻エイプリルを失ったフィン・シェパードは、カンザスの農場で幼い息子ギルと母親と三人で静かな生活を送っていた。
久しぶりに長男のマットと再会することになったフィンは姪のジェムと共に、アストロX社がラスベガスにオープンさせたサメをテーマにしたホテルへと向かうのだった。
しかし、そこで起こるはずのない竜巻が発生。砂漠で発生したため砂をまきこみ砂塵となったことで安定システムの対象外となったことで、竜巻はホテルの水槽で飼われていた大量のサメを巻き上げ、シャークネードへと姿を変えてしまう。フィンはまたしてもシャークネードと戦うことになるのだった。
だが、今回発生したシャークネードは今までとは比べ物にならない程の大きな力を持っており、道行く先々で岩や油田の油を巻き上げ、炎や電気を纏い、天候安定システムの穴を付くように様々な属性を得ながらアメリカ合衆国を縦横無尽に進み町を破壊していく。ついには原子力発電所の核燃料を飲み込んだシャークネードはヌークリアネードとなり、その強大な力でアメリカ全土を恐怖に陥れる。
前回の戦いで死亡したはずのエイプリルは祖父のもとでサイボーグ化の果てに生き延びたが、祖父の話によりフィンが現在も生存していることを知らなかった。
ニュースでフィンの存在を知ったエイプリルは他の家族と合流しながら彼のもとへ急ぐ。
最終的に合流したフィン一族は最凶のヌークリアネードを阻止するため、チェーンソーとハイテク装備に身を包み、命がけの特攻を開始するのだった。